Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (GMP): νομικοί κανόνες για φάρμακα και καλλυντικά

Η Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (GMP) είναι το σύνολο των νομικά δεσμευτικών κανόνων ποιότητας για τον τρόπο παρασκευής των φαρμάκων, από τις εγκαταστάσεις και το προσωπικό έως την τεκμηρίωση και την αποδέσμευση παρτίδων. Στην ΕΕ, κάθε κατασκευαστής φαρμάκων χρειάζεται άδεια παρασκευής και πρέπει να συμμορφώνεται με την GMP, ενώ για τα καλλυντικά απαιτείται επίσης GMP, αλλά η συμμόρφωση τεκμαίρεται όταν ακολουθείτε το εναρμονισμένο πρότυπο EN ISO 22716.

Στην Ολλανδία, η Επιθεώρηση Υγείας και Φροντίδας Νέων (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) επιθεωρεί τους κατασκευαστές φαρμακευτικών προϊόντων και εκδίδει πιστοποιητικά GMP. Τα καλλυντικά εμπίπτουν σε διαφορετικό καθεστώς και σε διαφορετική εποπτική αρχή. Παρακάτω εξηγούμε από πού προέρχονται οι κανόνες GMP, τι απαιτούν, ποιος είναι υπεύθυνος και τι συμβαίνει όταν ένας κατασκευαστής δεν συμμορφώνεται.

Τι είναι το GMP;

GMP is a quality assurance system that ensures products are consistently produced and controlled according to fixed standards, laid down for human medicines in Commission Directive (EU) 2017/1572. The idea is that quality cannot be tested into a product afterwards; it must be built into every step of production.

GMP therefore specifies how, and under which conditions, a medicine is made. All materials, intermediate products and the finished product are checked, and every step is recorded in the batch documentation. If a problem later appears in a batch, it must be possible to trace how it was made, who tested it and which materials were used.

GMP focuses on the typical risks of pharmaceutical production, such as cross-contamination (one product contaminated with components of another) and mix-ups caused by wrong labelling. It is part of the wider pharmaceutical quality system described in Chapter 1 of EudraLex Volume 4, which also covers product development, risk management and continuous improvement.

Η ορθή παρασκευαστική πρακτική (GMP) έχει επίσης σημασία για το διεθνές εμπόριο. Οι περισσότερες χώρες επιτρέπουν την εισαγωγή και πώληση μόνο φαρμάκων που παράγονται σύμφωνα με τα αναγνωρισμένα πρότυπα GMP. Η ΕΕ έχει συνάψει συμφωνίες αμοιβαίας αναγνώρισης με αρκετές χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, βάσει των οποίων οι αρχές βασίζονται στις επιθεωρήσεις GMP η μία της άλλης.

Από πού προέρχονται οι κανόνες GMP;

GMP developed in the United States after a series of incidents with contaminated and unsafe medicines. The US Federal Food, Drug and Cosmetic Act of 1938 required proof of safety before a medicine could be marketed, and GMP requirements were added to US law in the 1960s. The World Health Organization later published international GMP guidelines.

United States

Companies that export medicines to the United States must comply with the current Good Manufacturing Practice (cGMP) rules of the Food and Drug Administration (FDA). These are set out in Title 21 of the Code of Federal Regulations, in particular Parts 210 and 211 for finished pharmaceuticals.

Ευρωπαϊκή Ένωση

Στην ΕΕ, οι βασικοί κανόνες για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση περιλαμβάνονται στην οδηγία 2001/83/ΕΚ. Οι αρχές της ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP) για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση ορίζονται στην οδηγία (ΕΕ) 2017/1572 της Επιτροπής, η οποία αντικατέστησε την παλαιότερη οδηγία 2003/94/ΕΚ. Για τις δραστικές ουσίες, ισχύει ο κατ' εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 1252/2014 της Επιτροπής. Για τα κτηνιατρικά φάρμακα, η ορθή παρασκευαστική πρακτική προκύπτει πλέον από τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/6 για τα κτηνιατρικά φάρμακα και τους εκτελεστικούς κανόνες του.

Οι λεπτομερείς οδηγίες βρίσκονται στον Τόμο 4 του EudraLex , της συλλογής κανόνων της ΕΕ για τα φάρμακα. Λειτουργεί ως πρακτικό εγχειρίδιο για την εφαρμογή των αρχών της Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP), με κεφάλαια σχετικά με το σύστημα ποιότητας, το προσωπικό, τις εγκαταστάσεις και τον εξοπλισμό, την τεκμηρίωση, την παραγωγή, τον ποιοτικό έλεγχο, τις εξωτερικές αναθέσεις δραστηριοτήτων, τις καταγγελίες και τις ανακλήσεις, και την αυτοεπιθεώρηση, καθώς και παραρτήματα για συγκεκριμένα προϊόντα όπως τα στείρα φάρμακα. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) συντονίζει τις επιθεωρήσεις και την επιστημονική αξιολόγηση των φαρμάκων στην ΕΕ.

Ολλανδία

Στις Κάτω Χώρες, ο Νόμος περί Φαρμάκων (Geneesmiddelenwet) εφαρμόζει τους κανόνες της ΕΕ. Όποιος παρασκευάζει φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της συσκευασίας και της επισήμανσης, χρειάζεται άδεια παρασκευής (fabrikantenvergunning) και πρέπει να συμμορφώνεται με τους ΚΚΠ. Η άδεια εκδίδεται για λογαριασμό του Υπουργού Υγείας, Πρόνοιας και Αθλητισμού μετά από επιθεώρηση από την IGJ. Η Επιτροπή Αξιολόγησης Φαρμάκων (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) αξιολογεί τις αιτήσεις για άδειες κυκλοφορίας.

Παράλληλα με τους κανόνες ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP), ενδέχεται να ισχύουν και άλλοι κανόνες. Η Οδηγία για τα Παραποιημένα Φάρμακα (2011/62/ΕΕ) και ο Κατ' Εξουσιοδότηση Κανονισμός (ΕΕ) 2016/161 απαιτούν έναν μοναδικό αναγνωριστικό κωδικό και μια συσκευή κατά της παραποίησης στη συσκευασία των περισσότερων συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Οι ουσίες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρασκευή φαρμάκων (πρόδρομες ουσίες) υπόκεινται σε ξεχωριστούς ενωσιακούς και ολλανδικούς κανόνες, και ο Νόμος περί Οπίου (Opiumwet) εφαρμόζεται στις ελεγχόμενες ουσίες.

Τι απαιτεί η GMP στην πράξη;

Η ΟΠΠ απαιτεί ένα τεκμηριωμένο σύστημα ποιότητας φαρμακευτικών προϊόντων που καλύπτει το προσωπικό, τις εγκαταστάσεις, τον εξοπλισμό, τα υλικά, την παραγωγή, τον ποιοτικό έλεγχο και τα παράπονα. Ο κατασκευαστής οφείλει να το θεσπίσει, να το εφαρμόσει και να το διατηρεί ενημερωμένο, ακόμη και για φάρμακα που προορίζονται μόνο για εξαγωγή.

Στην πράξη, οι κύριες απαιτήσεις είναι οι εξής.

• Ειδικευμένο, εκπαιδευμένο προσωπικό με σαφώς περιγραφόμενα καθήκοντα και κανόνες υγιεινής, συμπεριλαμβανομένης της υποχρέωσης αναφοράς ασθενειών ή ανοιχτών πληγών που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το προϊόν.
• Κατάλληλες εγκαταστάσεις και εξοπλισμός που είναι κατάλληλα πιστοποιημένοι, καθαρισμένοι και συντηρημένοι
• Εγκεκριμένα υλικά, δοχεία και ετικέτες, και σωστή επισήμανση πρώτων υλών, ενδιάμεσων και τελικών προϊόντων
• Γραπτές, εγκεκριμένες οδηγίες εργασίας (τυποποιημένες διαδικασίες λειτουργίας) σε σαφή γλώσσα και εκπαίδευση στη χρήση τους
• Επικυρωμένες διαδικασίες παραγωγής και πλήρη αρχεία παρτίδων που δείχνουν ότι κάθε βήμα εκτελέστηκε σωστά
• Καταγραφή και διερεύνηση κάθε απόκλισης από τις οδηγίες
• Ποιοτικός έλεγχος με επαρκή εργαστήρια και όργανα, και πλήρης ιχνηλασιμότητα κάθε παρτίδας από την πρώτη ύλη έως τον πελάτη
• Σωστή αποθήκευση και μεταφορά, διαδικασία ανάκλησης παρτίδων και ορθός χειρισμός παραπόνων ποιότητας

Η τεκμηρίωση βρίσκεται στην καρδιά του συστήματος. Ο εμπειρικός κανόνας στις επιθεωρήσεις είναι απλός: εάν δεν καταγράφηκε, δεν έλαβε χώρα. Μια διαδικασία που εκτελείται σωστά αλλά δεν τεκμηριώνεται θα εξακολουθεί να αντιμετωπίζεται ως έλλειψη Καλής Παρασκευαστικής Πρακτικής (GMP).

Ποιος είναι υπεύθυνος εντός της εταιρείας;

Το GMP αναθέτει συγκεκριμένες αρμοδιότητες στο βασικό προσωπικό: τον επικεφαλής παραγωγής, τον επικεφαλής ποιοτικού ελέγχου και το Ειδικευμένο Πρόσωπο (QP). Οι επικεφαλής παραγωγής και ποιοτικού ελέγχου πρέπει να είναι ανεξάρτητοι μεταξύ τους.

Το Ειδικευμένο Πρόσωπο έχει ειδική νομική θέση. Σύμφωνα με την Οδηγία 2001/83/ΕΚ και τον Νόμο περί Φαρμάκων, κάθε κατασκευαστής πρέπει να έχει τουλάχιστον ένα Ε.Π. μόνιμα στη διάθεσή του. Το Ε.Π. πρέπει να πιστοποιεί ότι κάθε παρτίδα έχει παρασκευαστεί και ελεγχθεί σύμφωνα με τον νόμο και την άδεια κυκλοφορίας πριν από την κυκλοφορία της. Χωρίς αυτήν την πιστοποίηση, η παρτίδα δεν μπορεί να διατεθεί στην αγορά. Το Ε.Π. φέρει επίσης προσωπική ευθύνη, γι' αυτό και τα Ε.Π. συνήθως θέλουν μια σαφή γραπτή περιγραφή των καθηκόντων τους και την εξουσία να σταματήσουν μια παρτίδα.

How do you arrange outsourcing and quality agreements?

Όταν μια εταιρεία αναθέτει την κατασκευή ή τις δοκιμές σε άλλη εταιρεία, η GMP απαιτεί γραπτή σύμβαση που καθορίζει τις ευθύνες κάθε μέρους. Το Κεφάλαιο 7 του EudraLex Τόμος 4 περιγράφει τι πρέπει να καλύπτει μια τέτοια συμφωνία ποιότητας.

Ο ανάδοχος της σύμβασης παραμένει υπεύθυνος για την ποιότητα του προϊόντος του και πρέπει να αξιολογήσει εάν ο κατασκευαστής της σύμβασης είναι ικανός. Η συμφωνία ποιότητας καθορίζει, μεταξύ άλλων, ποιος απελευθερώνει τις παρτίδες, πώς αναφέρονται οι αποκλίσεις και οι αλλαγές, εάν επιτρέπεται η υπεργολαβία και πώς πραγματοποιούνται οι έλεγχοι. Από νομικής άποψης, είναι συνετό να ευθυγραμμίζεται η συμφωνία ποιότητας με τη συμφωνία εμπορικής προμήθειας. Οι συγκρούσεις μεταξύ των δύο, για παράδειγμα σχετικά με το ποιος αναλαμβάνει το κόστος μιας ανάκλησης, συχνά έρχονται στο φως μόνο όταν μια παρτίδα απορρίπτεται.

Who supervises GMP and what happens if you do not comply?

Στις Κάτω Χώρες, η IGJ επιθεωρεί περιοδικά τους κατασκευαστές και εκδίδει πιστοποιητικό GMP εάν συμμορφώνονται. Εάν ένας κατασκευαστής δεν πληροί τις απαιτήσεις, μπορεί να του αρνηθεί η χορήγηση πιστοποιητικού GMP και η άδεια παραγωγής του μπορεί να ανασταλεί ή να ανακληθεί.

Το IGJ επιθεωρεί επίσης κατασκευαστές εκτός ΕΕ, κατόπιν αιτήματος του EMA ή του CBG. Όταν ένας κατασκευαστής που αναφέρεται σε μια άδεια κυκλοφορίας δεν λειτουργεί σύμφωνα με τους ΚΚΠ, το CBG μπορεί να αποφασίσει, σε συνεννόηση με το IGJ και άλλες ευρωπαϊκές αρχές, να αφαιρέσει τον εν λόγω κατασκευαστή από τον φάκελο άδειας. Εάν αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε έλλειψη ενός φαρμάκου στην Ολλανδία, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας πρέπει να το αναφέρει στο Κέντρο Ειδοποίησης Ελλείψεων και Ελλειμμάτων Φαρμάκων (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).

Το IGJ μπορεί επίσης να επιβάλει διοικητικά μέτρα, όπως εντολή που υπόκειται σε χρηματική ποινή (last onder dwangsom) ή διοικητικό πρόστιμο (bestuurlijke boete) βάσει του Νόμου περί Φαρμάκων. Κατά τέτοιων αποφάσεων μπορείτε να υποβάλετε ένσταση (bezwaar) στην αρμόδια αρχή και στη συνέχεια να ασκήσετε έφεση στο διοικητικό δικαστήριο. Η προθεσμία για την άσκηση ένστασης είναι έξι εβδομάδες από την ημερομηνία αποστολής της απόφασης (Άρθρο 6:7 του Γενικού Νόμου περί Διοικητικού Δικαίου, Awb).

Μια μη τήρηση των κανόνων ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP) μπορεί επίσης να έχει αστικές συνέπειες. Ένας αγοραστής ή κάτοχος άδειας μπορεί να θεωρήσει τον κατασκευαστή υπεύθυνο για παραβίαση της σύμβασης και ένας παραγωγός ελαττωματικού προϊόντος ευθύνεται έναντι των τραυματιών σύμφωνα με τους κανόνες ευθύνης προϊόντος των άρθρων 6:185 έως 6:193 BW. Για αξιώσεις για σωματική βλάβη, παραπέμπουμε τους πελάτες σε έναν ειδικό σε θέματα προσωπικών ατυχημάτων.

Ισχύει η GMP και για τα καλλυντικά;

Ναι. Σύμφωνα με το άρθρο 8 του κανονισμού της ΕΕ για τα καλλυντικά (ΕΚ) αριθ. 1223/2009 , τα καλλυντικά προϊόντα πρέπει να κατασκευάζονται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP). Η συμμόρφωση τεκμαίρεται όταν η κατασκευή ακολουθεί το σχετικό εναρμονισμένο πρότυπο, το οποίο είναι το EN ISO 22716:2007.

ISO 22716 contains guidelines for the production, control, storage and shipment of cosmetic products. It covers personnel, premises, equipment, raw materials, production, quality control, deviations, complaints, recalls and internal audits. The standard itself states that it does not cover research and development, the distribution of finished products, the safety of personnel or the protection of the environment.

Η χρήση του προτύπου είναι προαιρετική, αλλά είναι ο ευκολότερος τρόπος για να αποδειχθεί η συμμόρφωση. Ένας κατασκευαστής που χρησιμοποιεί άλλη μέθοδο πρέπει να είναι σε θέση να αποδείξει ότι επιτυγχάνει το ίδιο επίπεδο ποιότητας και ασφάλειας.

Στις Κάτω Χώρες, ο Κανονισμός για τα Καλλυντικά συμπληρώνεται από το Διάταγμα περί Εμπορευμάτων για τα καλλυντικά προϊόντα (Warenwetbesluit cosmetische producten). Η εποπτεία των καλλυντικών βαρύνει την Ολλανδική Αρχή Ασφάλειας Τροφίμων και Καταναλωτικών Προϊόντων (NVWA) και όχι την IGJ. Το υπεύθυνο πρόσωπο που διαθέτει ένα καλλυντικό προϊόν στην αγορά της ΕΕ πρέπει να τηρεί αρχείο πληροφοριών προϊόντος που περιλαμβάνει περιγραφή της μεθόδου παρασκευής και δήλωση συμμόρφωσης με τους Κανόνες Καλής Παραγωγής (GMP) (Άρθρο 11 του Κανονισμού για τα Καλλυντικά).

What should you check as a contract giver?

When you outsource manufacturing or testing, you remain responsible for the quality of your product under Chapter 7 of EudraLex Volume 4. Check at least the following:

• That the contract manufacturer holds a valid manufacturing licence and a current GMP certificate, for example in the EudraGMDP database.
• That a written quality agreement sets out who releases batches and which Qualified Person certifies them.
• That you have a right to audit the site and to be informed of deviations and changes.
• That subcontracting is excluded or requires your prior written consent.
• That the supply agreement and the quality agreement say the same about recall costs and liability.

What should you check as a contract manufacturer?

As contract acceptor you must meet GMP for every activity you perform, and the IGJ inspects you directly. Check these points before you sign:

• That your manufacturing licence covers the dosage forms and activities in the contract.
• That the quality agreement does not shift responsibilities to you that belong to the marketing authorisation holder.
• That your liability for a rejected or recalled batch is capped in the supply agreement.
• That your QP has written authority to stop a batch, whatever the commercial pressure.
• That deviations, complaints and changes are reported to the contract giver within agreed deadlines.

What can we do for you with GMP?

We advise manufacturers, contract manufacturers and distributors on pharmaceutical and cosmetics law; more about this work is on our εταιρικού δικηγόρου .

• We draft and review quality agreements in line with Chapter 7 of EudraLex Volume 4.
• We align quality agreements with supply agreements, including recall costs and liability caps.
• We draft the objection against an IGJ fine or order subject to a penalty and file it within the six-week deadline.
• We review the legal position of your Qualified Person and draft a clear task description.
• We assess the product information file and GMP statement for a cosmetic product before it goes on the market.

Περίληψη

• Η Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (GMP) είναι ένα νομικά δεσμευτικό σύστημα ποιότητας για την παρασκευή φαρμάκων, το οποίο βασίζεται στην οδηγία 2001/83/ΕΚ της ΕΕ, την οδηγία (ΕΕ) 2017/1572 και το EudraLex Τόμος 4.
• Στην Ολλανδία, οι κατασκευαστές χρειάζονται άδεια παρασκευής βάσει του Νόμου περί Φαρμάκων· η IGJ επιθεωρεί και εκδίδει πιστοποιητικά GMP.
• Κάθε παρτίδα πρέπει να πιστοποιείται από ένα Ειδικευμένο Πρόσωπο πριν από την κυκλοφορία της.
• Κατά την εξωτερική ανάθεση, είναι υποχρεωτική μια γραπτή συμφωνία ποιότητας· ευθυγραμμίστε την με την εμπορική σας σύμβαση.
• Για τα καλλυντικά, η Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (GMP) απαιτείται βάσει του άρθρου 8 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1223/2009 και η συμμόρφωση τεκμαίρεται όταν ακολουθείται το πρότυπο EN ISO 22716. Η NVWA επιβλέπει.

Συχνές ερωτήσεις